近年来，中枢神经系统疾病的发病率不断增加，特别是脑部肿瘤和神经退行性疾病的发病率及死亡率持续上升。但中枢神经系统在结构与功能上的复杂性导致了中枢神经系统疾病的临床治疗进展缓慢，特别是血脑屏障( blood brain － barrier，BBB) 的存在使得治疗药物难以到达病变的脑组织，无法发挥治疗作用。一 些具有表面修饰和特殊性质的脂质体，可作为药物载体，穿透血 脑屏障，将药物运输到脑内，使其发挥治疗作用，被称为脑靶向载体。

1.血脑屏障结构、组成及转运方式

       血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞形成的血液与脑组织之间的屏障，是机体参与固有免疫的内部屏障之一。它由 3 部分组成，包括脑毛细血管紧密衔接的内皮细胞，脑毛细血管内皮细胞外连续的基底膜，85% 的脑毛细血管壁外表面积包围着的神经胶质细胞的终足 。血脑屏障对大脑起到了有效的保护作用，同时也给脑部给药带来了困难。目前，穿透血脑屏障的途径主要有小分子直接经细胞间隙扩散，脂溶性分子的融膜扩散，特异载体通道即胞转，特异受体介导的胞吞，电荷吸附介导的胞吞。由于血脑屏障的特殊结构和转运特性，常用的促进药物透过血脑屏障的方法主要有: 用甘露醇、尿素等造成血液高渗，使脑毛细血管内皮细胞紧密连接瞬时开放; 通过鼻腔给药，颈动脉给药入脑; 对药物进行结构改构使其更易通过血脑屏障; 通过受体或载体介导，其中纳米粒和脂质体备受关注。脂质体在体内无降解、 无毒、无免疫性，作为药物载体可以提高治疗指数、降低药物毒副作用、减少给药剂量等，可作为提高药物脑内浓度的理想载体。脂质体是磷脂分散在水中形成的类球状、包封一部分水相的封闭囊泡。脂质体通常含有一层或多层磷脂膜，其粒径大小可由 20 纳米到几十微米，可作为疏水、亲水以及两亲性药物载体。 脂质体具有很高的亲脂性，可通过如被动转运、与脑血管内皮细胞膜发生膜融合或通过内吞途径转运至脑实质 。

2.脑靶向脂质体的常见类型

2.1表面修饰的脂质体

  普通脂质体在体内可快速被肝、脾和骨髓等组织的网状内皮系统吞噬而无法到达靶位。通过在脂质体表面修饰聚乙二醇 链，可以形成空间稳定的脂质体，从而避免被吞噬细胞识别，延长脂质体的血液循环时间，增加其脑靶向性。关于脑靶向脂质体的研究主要集中于特异修饰的聚乙二醇化小单层脂质体，如在聚乙二醇化脂质体表面搭载一些小分子肽、蛋白或其他的一些表面接枝，或者改性，使脂质体载运药物以受体介导的胞转、胞吞等方式进入血脑屏障。

2.1.1肽类修饰脂质体

      TAT 肽是一种穿膜肽，来源于人免疫缺陷病毒的转录活化因 子，可以携带包括亲水性蛋白、多肽、DNA 甚至颗粒物质等进行 细胞间或细胞内传输，也可穿透血脑屏障。用聚乙二醇化磷脂衍生物共价结合 TAT 肽制备 TAT 脂质体，并通过体外和体内试验证明其是一个具有很大潜力的脑部药物传递系统。

      RGD序列是一种由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的三肽序列，存在于多种细胞外基质中，可与11 种整合素特异性结合，能有效促进细胞对生物材料的黏附。阿魏酸是用来治疗神经血管和脑血管疾病的一种中药活性成分，难以穿透血脑屏障，因此其在脑部疾病的应用受到限制。

      RMP-7 是一种缓激肽类似物，是 B 缓激肽受体激动剂，能与脑毛细血管内皮细胞上的B缓激肽受体特异性结合。通过脂质体包裹神经增长因子，可以提高其穿透体外血脑屏障模型和大鼠体内血脑屏障的效率。已证实 RMP-7体 外血脑屏障和体内血脑屏障的高渗透性，是通过开启血管内皮细胞的紧密连接产生的。

2.1.2转铁蛋白受体修饰的脂质体

       转铁蛋白受体( TFR) 存在于血脑屏障上， 在快速增殖的肿瘤细胞表面也高水平表达。转铁蛋白修饰的脂质体可以通过受体介导的方式穿透血脑屏障，从而提高药物的透血脑屏障效率。乳铁蛋白 是一种哺乳动物的阳离子铁结合蛋白，是转铁蛋白家族中的一种。研制细胞毒性较低的乳铁蛋白修饰的前阳离子脂质体，通过试验发现，脑毛细血管内皮细胞对该载药系统的摄取量大大增加，同时增强了大鼠脑部药物的积累。

2.1.3糖搭载脂质体

       葡萄糖是一种重要的大脑功能营养成分，其运输主要取决于脑毛细血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白，主要通过胞转的方式被主动摄取脑。用薄膜蒸发法制备的两亲性环糊精脂质体与不加修饰的脂质体进行比较。用环糊精将脂质体表面进行修饰，修饰未改变脂质体的稳定性、粒径和渗透率，通过体外血脑屏障模型得出普通脂质体透血脑屏障率为 6% ，而包裹环糊精 的脂质体透血脑屏障率却达到 30% 。证明该药物传递系统可作为 一种良好的透血脑屏障药物载体。

2.2多受体介导的脂质体

   他莫昔芬( TAM) 是一种雌激素受体调节剂，用于治疗某些乳腺癌和卵巢癌。近期一些研究表明，它可以抑制多耐 药蛋白对药物的外排作用，从而提高药物穿透血脑屏障的效率， 同时也可以抑制肿瘤细胞对药物的外排作用。制备转铁蛋白修饰的他莫昔芬表柔比星脂质体，并通过试验证明该种脂质体比单独修饰的脂质体透血脑屏障效果好，他莫昔芬 － 转铁蛋白表柔比星脂质体不仅提高了表柔比星在脑中的分布量，而且能够使药物准确地到达肿瘤细胞中，其原因是转铁蛋白可与血脑屏障上的相应受体结合从而通过受体介导的方式穿透血脑屏障， 且他莫昔芬有抑制血脑屏障对药物的外排作用，二者同时作用可提高药物载运至脑内的量。

2.3热敏脂质体

   热敏脂质体是指在相变温度时，脂质体中的磷脂产生从胶态过渡到液晶态的物理转移，从而大大增加脂质体膜的通透性，此时释放药物较多。将阿霉素溶液和温敏阿霉素脂质体在不同温度条件下对体外血脑屏障模型和体外血脑屏障模型的穿透效率进行比较，结果显示，未加热( 37 ℃ ) 条件下两种制剂穿透效率基本相当，但在 42 ℃条件下热敏脂质体在两种模型中的药物透过量显著高于阿霉素溶液。加热处理可小幅度提高溶液的通透性，却显著提高了热敏阿霉素脂质体的通透性。

3.结论

       脂质体可以作为脑靶向载体，能提高药物脑内浓度、延长药物脑内滞留时间等。靶向脂质体可根据不同需要使脂质体表面连接不同的抗体或活性肽。对脂质体穿透血脑屏障的研究揭示了一些新的可能的入脑机制，为中枢神经系统疾病的新药开发提供了一些新思路。目前，脑靶向脂质体研究较多的是将脂质体同时连接两个或更多个不同的肽类抗体或靶向片段，使药物或质粒 DNA 更有效地转运至脑实质或靶细胞内，从而使许多中枢神经系统疾病得到更有效的治疗。但脂质体存在稳定性不好、成本价格高等问题，这些问题是今后脑靶向脂质体市场化面临的难点和研究的重点。

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