浙江微流纳米生物技术有限公司
已上市的紫杉醇注射液均为聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和无水乙醇（50:50）溶解紫杉醇后制成的静脉注射液，如Taxol[美国Bristol-Myers-Squibb(BMS)公司]、Anzatax(澳大利亚Faulding公司）以及国产的紫素、泰素等。在给药后存在的严重过敏反应和许多毒副，不良反应使其应用受到限制。
紫杉醇（paclitaxel，简称PTX）是从红豆杉属植物组织提取的一种二萜类化合物，主要用于非小细胞肺癌等肿瘤疾病的治疗。可促进和稳定微管聚合，还能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移并触发明显的细胞凋亡。为消除毒副作用，设计新的更能被接受的剂型以淘汰含有聚氧乙烯蓖麻油的传统剂型成为有关紫杉醇研究的热点，如微乳、囊泡、胶束、前体药物、包合物、脂质体、纳米粒等。
脂肪乳剂作为药物传递系统在制药领域也越来越多得被认可。紫杉醇具有良好亲脂性，脂肪乳剂的特殊理化性质与低毒性决定了其可以作为脂溶性药物, 特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。亚微乳是粒径在0.1-1um范围的乳剂，是一种较为稳定的O/W型乳剂，主要以植物油为油相，以磷脂为乳化剂，可供静脉注射用，能被机体代谢利用。
本文将简介紫杉醇维生素E型亚微乳注射液(Tocopherol-based paclitaxel sub-microemulsion injection, TPSME)的制备。
仪器设备
IKA Tl8型高速分散均质机
NanoGenizer20K微射流高压均质机 苏州微流纳米
XSZ-G 型光学显微镜
Nicomp™ 380 动态光散射粒度 美国PSS
实验试剂
紫杉醇原料药
市售紫杉醇注射液
中链脂肪酸甘油三酷(MCT)
大豆磷脂Epikuron 170
聚山梨酯80(Tween 80)
泊洛沙姆188(F68）
油酸
注射用甘油
依地酸二钠(EDTA-2Na)
合成dl-a-生育酚
TPGS
注射用水
制剂处方与制备工艺
根据文献和预试验结果将本品处方工艺初步确定如下：
表1 紫杉醇维生素E脂肪乳未优化处方
(1)将处方量Tween80、F68、甘油、EDTA-2Na加至适量注射用水中，至磁力搅拌器中75°C 加热搅拌使溶解，制得水相。
(2)将处方晕dl-a-生育酚加至MCT中，75°C加热搅拌混匀。
(3)将紫杉醇和大豆磷脂在75°C加热搅拌下，溶于适量无水乙醇中。
(4)将(2)与(3)混合，75°C加热搅拌，氮气流下挥干乙醇，得到澄清的含药油相。
(5)在高速分散均质机搅拌下(10,000rpm), 将含药油相加入至水相中，继续搅拌约5分钟，制得初乳。
(6)将初乳以0.1mol/L氢氧化钠或0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.5左右，用注射用水定容至全量，冷却至40°C左右，转移至高压均质机中，以800bar压力均质6-10次。
(7)装瓶，冲氮气，封口，100°C旋转水浴灭菌45min,冷水浴迅速降温即得。
制剂处方单因素考察（略）
高压均质压力与次数工艺考察
高压均质过程是影响亚微乳注射液性质及稳定性的主要因素，因此本实验对高压均质的参数进行了优化。制备同一批次初乳，分成若干份，分别使用均质压力400,600, 800, 1000, 1200bar的条件下均质4次、6次、8次、10次、12次，均质温度控制在40°C左右，考察粒径及粒度分布，作图见图1和图2。
图1 均质压力与均质次数对粒径影响分布图
图2 均质压力与次数对粒径分布集中度的影响示意图
小结
由图可见：随着均质压力的增高和循环次数的增加，样品平均粒径减小，据报道平均粒径较小的载药亚微乳剂(140nm以下）相对于200nm粒径的载药亚微乳剂不易被肝、脾等网状内皮系统丰富的组织摄取，而在肿瘤中的蓄积量更多。所以本研究制备的TPSME控制平均粒径在140nm左右，那么均质压力应该在600bar以上，均质6次以上。99%粒径累积值的大小反应了粒度分布的宽窄，一般均质压力低、次数少时粒度分布较宽，在一定范围内随着均质压力和次数的增加，粒径变小的同时粒度分布也会变窄。但当压力和次数过一定数值后再继续增加，粒度分布反而会变宽，造成制剂不稳定，这种现象被称为负荷(over-processing)现象。在本研究中，均质压力 800bar, 均质次数10次时，样品平均粒径在140-160nm,且99%粒径累积值小至，所以选择800bar,10次为较优均质条件。
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