浙江微流纳米生物技术有限公司
熊果酸( ursolic acid，UA) 是一种来自各种药用植物和水果中的五环三萜类化合物，其化学结构式如图1 所示。各项研究表明，熊果酸可以抗氧化、抗炎、抗菌，还能通过多种途径抑制肿瘤细胞的分化、侵袭、转移和血管生成，对肿瘤的治疗效果显著。但是，水溶性差，体内半衰期短和生物利用度低的缺点限制了其在药学领域的广泛应用。
图1 熊果酸结构式
纳米药物递送系统( NDDS) 的应用日益广泛，其可以显著延长药物作用时间、提高水溶性差的药物治疗性能和改善生物安全性。多种新型纳米载体可以通过增强渗透性和保留( EPＲ) 效应更好地作用于肿瘤。基于NDDS 的广泛应用，多种熊果酸的新型纳米制剂相继被研发出来，如熊果酸脂质体、纳米粒等。本文就其现有研发的纳米制剂进行总结，期望能够为其新型纳米制剂的研发及后续研究提供思路和参考。
1.脂质体
脂质体是一种常见的纳米制剂，其磷脂双分子层能够很好地包载疏水性药物，改善其水溶性，以下根据脂质体靶向进入作用部位的类型分别展开介绍。
图2 手动型脂质体挤出器
1） 被动靶向脂质体
一般脂质体可通过实体瘤的高通透性和滞留( EPＲ) 效应，被动靶向肿瘤细胞。Zhong 等实验室曾构建出熊果酸和拉米夫定以酰胺键和酯键连接的共聚物( LMX) ，具有抗肝炎病毒和保肝的双重效果。此次研究利用合成的LMX，采用薄膜水化法制备共聚物脂质体。所制备的脂质体分别经静脉注射和灌胃后，脂质体相对于溶液的相对生物利用度均有提高。脂质体在静注给药时，既可以避免胃肠道对药物非治疗作用的代谢，又能够减少疏水性药物溶剂的毒副作用，达到很好的治疗效果。体内药物代谢动力学试验很好地为熊果酸脂质体提高生物利用度、延长半衰期提供了有力的参考。
2）主动靶向脂质体
添加具有某些靶向作用的材料如抗体、核酸、叶酸后，制备出的脂质体根据这些材料的靶向性而具有主动靶向作用。杨光等采用薄膜分散法制备了靶向叶酸受体的熊果酸长循环脂质体( F－PEG－L－UA) 。由于PEG 的修饰，该脂质体在小鼠体内实验中表现出明显的缓释特性和长循环效应。通过建立BALB/c 荷瘤裸鼠人口腔表皮样癌KB 肿瘤模型，实验表明该脂质体能够显著抑制肿瘤生长，有效延长荷瘤鼠的生存期，具有显著的抗肿瘤效果。并且，由于叶酸配体在肿瘤组织中的主动靶向作用，该脂质体対非靶向的组织和器官影响较小，能够有效减少药物的副作用，突显出主动靶向修饰的熊果酸脂质体应用于癌症治疗中增效减毒的潜在价值。
图3 气动型夹套温控式脂质体挤出器
3）环境响应性靶向脂质体
某些靶向脂质体的材料因为环境因素如pH 值、温度等而具有一定的靶向性。Ｒocha 等选用二油酰磷脂酰乙醇胺( DOPE) 、半琥珀酸胆固醇( CHEMS) 、二硬脂酸磷脂酰乙醇胺－ 聚乙二醇2000( DSPE－PEG 2000) 等材料，通过脂质水合法制备UA 的长循环pH 敏感脂质体( SpHL－UA) 。该研究首次评估了熊果酸脂质体的体内抗血管生成作用和靶向效果，在乳腺腺癌的治疗或胶质肉瘤的化学预防中具有启示意义。
2 胶束
胶束是聚合物自组装形成的一种纳米制剂，一般具有两亲性。现有的胶束根据其形成原理可分为嵌段型、接枝型、共价型和非共价键型等。聚合物胶束作为常见的纳米制剂类型，在熊果酸的应用方面相比较其他纳米制剂类型却并不常见。因为胶束包载熊果酸的量较少，熊果酸在少量的情况下难以发挥预期效果。而且胶束的重现性和大规模生产的可能性较低，所以熊果酸的胶束研究还有待进一步探索。
3 纳米粒
纳米粒是目前较为常见的纳米制剂，将药物包载于各种高分子材料中制备成纳米级的颗粒。Zhang 等使用两亲性甲氧基聚( 乙二醇) －聚己内酯( mPEG－PCL) 嵌段共聚物作为药物载体，通过纳米沉淀法制备负载UA 的纳米颗粒( UA－NPs) 。UA－NPs 通过纳米粒的EPＲ 效应，将UA 有效转运到SGC－7901 细胞中。该研究为通过纳米给药系统提高UA 在细胞水平的抗癌效率提供了有力证据，为后续实验研究提供了参考。
在后来的实验中，涌现出大量关于熊果酸纳米粒的研究。这证明了纳米粒在熊果酸新型制剂中的重要作用和广阔前景。
4 纳米混悬剂
纳米混悬液是一种亚微级别的分散体系，将药物均匀分散在介质中。Wang 等使用流动多入口涡旋混合器( MIVM) ，将含有稳定剂［0．05%的聚乙烯吡咯烷酮( PVP)K90 和十二烷基硫酸钠( SDS) ］的水作为反溶剂相，含UA 的乙醇溶液作为溶剂相填充，通过反溶剂沉淀法制备熊果酸纳米混悬液，研究两种不同粒径大小的UA 纳米混悬液对MCF－7 细胞的毒性。结果表明，粒径为300 nm 的纳米悬浮液比100 nm 的表现出更高的抗增殖活性，且细胞凋亡更多集中在早期和晚期阶段，粒径可能是UA 纳米悬浮液抗肿瘤效果的关键决定因素。此研究在制备熊果酸悬浮液的基础上，通过抗增殖能力的不同筛选影响纳米悬浮液疗效的因素，为后续悬浮液的进一步研究奠定基础。
5 纳米乳
纳米乳是在表面活性剂作用下形成的乳剂，具有良好的生物相容性。Alvarado 等以蓖麻油作为油相，丙二醇为水相，辛酸甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为辅助表面活性剂制备熊果酸纳米乳。体内试验的结果表明，所开发的制剂无毒，对皮肤无刺激性，表现出更强的抗炎能力。该发现明确地证实了O/W 纳米乳剂对包括熊果酸在内的五环三萜类化合物在透皮吸收中具有重要价值，为其更广泛地发挥抗炎效果提供了一种新的制剂形式。
6 总结
熊果酸的药理活性广泛，为了改善其水溶性差，生物利用度低的问题，大量的纳米制剂应运而生。这些纳米制剂根据不同的目的而设计，但在一定程度上都是为了能够促进其更好地应用于临床。纳米制剂所具有的靶向能力，对熊果酸这类药理活性广泛，多靶点的药物，能够使其发挥预期的治疗作用，避免产生非治疗部位的毒副反应，治疗效果更为明确。
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 | 王经理 |
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