肿瘤是21世纪威胁全球人类生命健康的最大杀手之一，近年来出现了不同类型的细胞肿瘤，例如多形性胶质母细胞瘤、乳腺肿瘤、肺癌和黑色素瘤等.针对不同类型的肿瘤，医学研究者们采用了不同的纳米材料搭载不同的针对性药物进行治疗，以达到最好的治疗效果.。常见的治疗方法有化学动力学治疗（CDT）、光热治疗（PTT）、光动力学治疗（PDT），这些治疗过程中都需要用到不同性能、材制的纳米材料，其作用机理也有所不同。

第一代纳米药物发展可追溯至20世纪60年代，科学家首次提出脂质体的概念，为肿瘤纳米材料的发展奠定了理论基础。但在随后的几十年里，相关研究主要处于实验室探索阶段，致力于完善脂质体的制备方法和了解其基本性质。1995 年，第一款纳米药物 —— 阿霉素脂质体被美国食品药品监督管理局批准，标志着肿瘤纳米材料进入临床应用阶段。

纳米材料种类拓展与第二代纳米药物发展起始于2000年代初.人们在此时期认识到纳米材料在医学领域的更多潜在应用，除了脂质体，聚合物、金属纳米粒子、碳纳米管等纳米材料也逐渐应用于肿瘤治疗领域。2000年后，金纳米粒子因表面等离子体共振效应被用于光热治疗，自此展开了应用金属基纳米材料治疗肿瘤的新篇章。第三代纳米材料的核心特征是“智能化”，强调对肿瘤微环境（如pH、温度、酶、氧化还原）或外部刺激（如光、磁、超声）的精准响应，从而实现药物的可控释放灶的特异性识别或多模态治疗（如诊疗一体化）。随着时代的发展以及人们对肿瘤微环境认识程度的加深，人们意识到传统药物递送系统（如游离药物、普通载体）往往存在靶向性差、药物释放不可控的问题，这会导致药物在正常组织中大量分布，引发毒副作用.用于药物递送以及光热治疗的响应性纳米材料可实现药物在病变组织的选择性积累和控制释放，达到提高疗效，并减少副作用的目的。

在这篇综述中，全面阐述了用于肿瘤诊疗的各种材料（包括脂质体、金属基纳米材料以及响应性纳米材料）在肿瘤诊疗中的作用和优势。第一代脂质体（如阿霉素脂质体）可降低药物毒性，奠定临床应用基础；第二代金属基纳米材料（如金纳米粒子）拓展治疗方向，实现多机制联合治疗；第三代响应性纳米材料可精准响应肿瘤微环境或外部刺激，提升治疗特异性 (图1)。对这些材料的性能进行的总结并对脂质体、金属基纳米材料以及响应性纳米材料的发展前景进行了预测，希望能对后续研究和应用提供帮助。

1 脂质体抗肿瘤药物

1.1 脂质体的结构与特性

脂质体是一种具有双层结构的囊泡颗粒，颗粒为规则球状,粒度大小一般小于1000 nm，是一款具有良好的生物相容性的纳米颗粒。脂质体的主要成分是卵磷脂和胆固醇，卵磷脂具有疏水基和亲水基，亲水基暴露在水相之中，疏水基则相互聚集，由此现成磷脂双分子层，胆固醇是嵌合在脂质体的磷脂双分子层中，有助于稳定脂质体的结构（图2）。脂质体能够提高药物稳定性、增强药物靶向性、降低药物毒性.在脂质体之中填充药物，用于输送治疗肿瘤细胞的脂质体药物，已普遍用于医学的临床治疗之中。

1.2 脂质体负载药物的应用研究（阿霉素、紫杉醇、顺铂）

脂质体阿霉素聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）与传统阿霉素（DOX）相比心脏毒性降低，已成为多种恶性肿瘤的首选治疗药物（表1）。

阿霉素脂质体的脂质体剂型的结构如图3a所示。PLD 具有更优的毒性特征，其与曲贝替定联合使用时的治疗指数可能优于常规阿霉素与曲贝替定的联合方案。使用PLD 与曲贝替定治疗癌症时，发生3-4 级不良反应患者发生率紧为39%，远低于常规阿霉素与曲贝替定治疗的96%；PLD 与曲贝替定组合的发热性中性粒细胞减少率19%，远低于常规阿霉素与曲贝替定的28%，研究中的脂质体阿霉素对比常规阿霉素还存在其它优势（表1）。在上述案例中，脂质体阿霉素向肿瘤细胞释放药物并破坏肿瘤细胞双链DNA 诱导其死亡，图3b、3c概况了脂质体阿霉素的释放药物过程，改善了部分毒性，避免阿霉素损伤正常细胞，可用于对传统阿霉素不耐受的患者。

脂质体紫杉醇的结构如图3d 所示。紫杉醇（PTX）治疗癌症易引发严重过敏反应且稳定性差，需要脂质体剂型的改良，研究进行了紫杉醇脂质体联合卡铂与传统紫杉醇联合卡铂用于卵巢癌一线化疗的多中心、开放标签、非劣效性随机对照试验。试验结果表面，紫杉醇脂质体组的恶心情况发生率（32.7%），呕吐情况发生率（21.3%），食欲下降（5.7%），脱发情况发生率（5.7%），神经毒性发生率（4.2%）均低于传统紫杉醇组（分别为44.2%、34.2%、13.9%、11.2%、11.5%、16.5%），且 p值均小于0.02，数据真实可靠。该研究中，脂质体紫杉醇可在到达癌细胞靶点后释放药物，干扰微管动态平衡、阻碍细胞分裂过程中纺锤体的正常动态重组并最终诱导肿瘤细胞凋亡（图4），减少了传统 药物制剂的毒副作用。

脂质体顺铂是一种常见的化疗药物，可在肿瘤微环境中释放顺铂，通过形成 DNA 交联干扰遗传物质复制与转录、诱导氧化应激、激活细胞凋亡通路、干扰细胞代谢与信号通路等手段杀死肿瘤细胞（图5）。游离顺铂（F-Cis）对肿瘤细胞增 殖的半数抑制浓度 IC₅₀为(5.56±0.04) μg·mL^-1，高于脂质体顺铂的(3.44±0.06) μg·mL^-1，证明了脂质体对顺铂治疗效果的提高。且脂质体顺铂对正常肝细胞的 IC₅₀( (4.50±0.02) μg·mL^-1)显著高于肿瘤细胞的IC₅₀( (0.92±0.03) μg·mL^-1)，表明脂质体表面修饰可提高肿瘤靶向性，使顺铂对正常组织毒性较低。

2 金属基（铜、铁、锰、金）纳米材料

铜基纳米材料治疗肿瘤细胞的作用机制分为以下两种，其一，铜基纳米材料在近红外区具有强光学吸收，可将吸收的光能高效地转化为热能，导致肿瘤细胞地温度上升，致使其蛋白质变性，破坏肿瘤细胞的细胞膜和 DNA,以杀死肿瘤细胞治疗癌症。其二，铜基纳米材料可作为类芬顿试剂，在肿瘤微环境（弱酸性、高 H2O2）中，释放出 Cu²⁺，消耗肿瘤微环境 (Tumor Microenvironment, TME)中的谷胱甘肽（ GSH）,并转化为 Cu²⁺催化H2O2 生成高毒性羟基自由基（・OH），氧化损伤癌细胞.主动释放铜离子，使细胞内铜离子浓度超过主动稳态机制保持的正常水平，导致细胞铜死亡（图6）。

铁基纳米材料在肿瘤精准诊疗中具有不可替代的优势，是当前纳米医学领域的研究热点。它在肿瘤治疗中的主要作用如下：铁基纳米材料能够在肿瘤微环境中响应释放铁离子，铁离子累积驱动脂质过氧化链式反应，而抗氧化系统（尤其是GPX4-GSH）的功能失效导致脂质过氧化物无法清除，最终引发肿瘤细胞的程序性死亡（如图7所示，Fe3+离子进瘤细胞后引发其程序性死亡）。

锰基纳米材料在治疗肿瘤细胞中起到的作用如下：（1）通过激活肿瘤细胞内的凋亡信号转导通路（如 caspase 家族介导的通路）和抑制肿瘤血管生成，诱导结肠、肝、宫颈、乳腺等多种肿瘤细胞凋亡。（2）消耗 GSH，催化 H2O2分解为O2，缓解肿瘤缺氧，为芬顿反应的产生创造了条件，促进了活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的生成，增强化学动力学治疗或光动力治疗的治疗效果。（3）通过激活哺乳动物先天免疫系统中负责识别异常DNA、启动免疫应答的核心信号通路（cGAS-STING 通路）、诱导免疫原性细胞死亡等手段，激活免疫系统以产生长效抗肿瘤应答（如图 8，概括了锰基纳米材料激活 cGAS-STING 通路治疗肿瘤机理）。

金基纳米材料的种类、形态众多。柠檬酸盐包覆的金纳米颗粒（Citrate-capped AuNPs）在肝癌治疗中的作用展开研究.以50 μg/mL Citrate-capped AuNPs 处理 HepG2 肝癌细胞24 h时，其核心凋亡通路基因的表达均发生变化，其中TP53肿瘤抑制基因（促凋亡）相对表达变化上调至2.3倍，表明该纳米颗粒能够调控肿瘤细胞凋亡的相关基因实现免疫治疗。并且其对HepG2 肝癌细胞的 IC₅₀为28.48 μg/mL，正常成纤维细胞 WI-38 的 IC₅₀为464 μg/mL，展现出优良的肿瘤治疗效果以及对正常细胞安全性。

3 响应性纳米材料

pH 是一个重要的响应条件。实验人员设计了一款pH响应性丝素蛋白包覆的功能化钌修饰硒纳米材料（NMB@HP/SF-Ru@Se-NMs）。pH = 5.0（模拟肿瘤内体/溶酶体）时，12h内药物释放率79.1%，与中性环境相比，酸性环境加速药物释放，并且对正常细胞毒性低，50 μg/mL时NMB@HP/SF-Ru@Se-NMs存活率达82.5%，生物相容性良好.不仅如此，NMB@HP/SF-Ru@Se-NMs 对HepG2 细胞毒性呈浓度依赖性50 μg/mL 时存活率27.2%，能够选择性杀伤肿瘤细胞。

利用pH作为纳米材料的条件响应外，围绕钛酸钡纳米颗粒超声触发压电催化肿瘤治疗展开研究，并进行了有限元模拟-压电势测试。110 nm 钛酸钡纳米颗粒在10 Pa 压力下最大压电势≈ 0.45 V压电势随纳米颗粒边长增加而增大，0.45V压电势可实现能带倾斜，使・OH/・O₂^-生成在能量上可行，从而引起肿瘤细胞的氧化应激。

4 代表性纳米药物的临床应用总结

尽管纳米材料的发展尚未完全成熟，有许多方面还尚且有待完善，但是它在癌症治疗领域，多种纳米药物展现出良好的应用潜力，可针对不同类型癌症发挥治疗作用，且各有显著优势，目前已经用于临床治疗的例子如表2所示。

5 总结与展望

当前研究仍面临核心挑战：肿瘤微环境的复杂性（如异质性、缺氧、高还原态）影响纳米材料的递送与释放效率；靶向性不足，其主要原因为不同肿瘤，甚至同一肿瘤的不同区域的血管结构、间隙大小、淋巴功能，生理屏障差异较大，增强渗透与滞留效应（ EPR）效应存在个体差异，从而导致纳米药物的靶向效率不同；部分纳米材料的生物安全性（如长期代谢、免疫原性）及临床转化难度（如规模化制备、成本控制）尚未完全解决。

未来，多刺激响应、多模态协同治疗、人工智能驱动的纳米药物设计、基于外泌体或细胞膜的仿生纳米材料、聚焦超声等物理手段辅助纳米药物穿透肿瘤屏障将成为焦点。人工智能能够运用大数据分析，深度学习纳米药物设计原理，帮助研究者更合理地筛选试验材料、设计试验方案。基于外泌体或细胞膜的仿生纳米材料对人体具有更好地相容性，能够更好地

穿过生理屏障、与靶点更好地结合，从而解决目前的纳米药物靶向性、生物安全性问题。超声等物理手段辅助纳米药物穿透肿瘤屏障的机理可与第三代响应性纳米药物响应释放机理产生协同作用，在一定程度上促进EPR效应，增强药物的治疗效果。

综上所述，纳米材料在肿瘤诊疗领域已取得从 “基础应用” 到 “智能升级” 的显著进展。虽面临以上所总结的种种挑战，但人工智能、仿生材料、物理辅助递送等前沿技术的发展，正为该领域突破瓶颈、实现临床转化飞跃提供强大动力，未来有望为肿瘤精准诊疗带来革命性变革。

微射流高压均质机

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