磷脂介绍

磷脂独特的界面特性、丰富的多样性和生物相容性使其成为具有吸引力的药用辅料。这些分子的两亲性使它们具有自组装成不同结构的特性。磷脂的溶解度、化学和结构性质、表面电荷和关键包装参数在配方设计中起着至关重要的作用。

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1. 什么是磷脂

磷脂是含磷酸根以及碳、氢、氧的脂质。其结构由甘油骨架构成，1位和2位与脂肪酸链酯化，而3位则由磷酸基团占据，该磷酸基团进一步与极性基团（醇）酯化。极性头部基团赋予磷脂分子亲水性，而连接的脂肪酸链则赋予其疏水性（非极性区域）。因此，磷脂本质上是两亲性的。连接到甘油部分第二个碳原子上的四个不同官能团赋予磷脂分子手性。极性头部基团、骨架和脂肪酸侧链的变化导致了具有不同性质的大量磷脂种类。

图二 磷脂

磷脂可以根据来源或结构进行分类。其骨架可以是甘油或鞘氨醇。当极性头部与磷脂酸相连时，会形成相应的磷脂，如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）或磷脂酰甘油（PG）。鞘氨醇形成鞘磷脂（SM）类磷脂。可以连接的一些脂肪酸链有二硬脂酰（DS）、二棕榈酰（DP）、二肉豆蔻酰（DM）和二油酰（DO）。脂肪酸链可以是饱和的，也可以是不饱和的。

图三 磷脂分类

2. 磷脂理化性质

（1）溶解度

     脂质的溶解性取决于极性头部基团和脂肪酸侧链。根据溶解性，它们被分为以下几类：（i）第 1 类：不溶于水的磷脂（蜡）；（ii）第 2 类：在水中膨胀但溶解度极低的磷脂，如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）或鞘氨醇（SM）；（iii）第 3A 类：在低含水量下可溶并形成溶致液晶的磷脂，如溶血磷脂；（iv）第 3B 类：可溶并形成胶束的磷脂，如皂苷。

（2）表面电荷

磷脂分散于水中时所获得的表面电荷取决于其极性头部基团以及介质的 pH 值。在pH 值为7时，含有PC和PE头基团的磷脂具有中性电荷（两性离子电荷），而含有PS、PI和PG头基团的磷脂则带有负电荷。磷脂头部的阳离子电荷促进了纳米粒子向细胞膜的吸引，并提高了细胞的融合率。皮肤细胞具有带负电荷的细胞膜，因此带有正表面电荷的纳米粒子（如在皮肤pH值下由PE提供的）会被吸引到它们上面，从而提供增强的皮肤渗透性。据报道，在血液中，具有中性电荷的纳米粒子（如由PC提供的）由于与血浆蛋白的结合较少，在血浆pH值下表现出更长的循环时间。带电纳米粒子由于被肺、肝和脾脏摄取而被清除得更快。总的来说，表面电荷影响纳米载体与细胞的相互作用、巨噬细胞的摄取、逃逸溶酶体、清除率和细胞毒性。

（3）相变温度（PTT）

磷脂从凝胶态（高度有序）转变为液晶态（无序）的转变温度被称为相变温度。它取决于极性头部基团、脂肪酸侧链的长度、脂肪酸侧链的饱和度以及磷脂的纯度。具有PE头基团的磷脂的相变温度高于含有PC或PG头基团的磷脂。这与前者的头部基团相互作用更强有关。与含有较短侧链的磷脂相比，含有较长侧链的磷脂具有更高的相变温度，因为需要更多的能量来打破键。同样，饱和磷脂具有更高的相变温度。由多不饱和侧链组成的磷脂可能会在低于0°C的温度下显示出相变温度。由低相变温度（低于37°C）磷脂（低于37°C）制成的磷脂双分子层组装体（脂质体）据报道处于渗漏状态。它们在血液中容易被巨噬细胞摄取。因此，如果期望这些纳米颗粒具有更长的循环时间和可控释放，就需要优先选择具有高相变温度的脂质。对于外用制剂而言，具有较高PTT（磷脂酰胆碱脂质）的磷脂双分子层在皮肤温度为32°C 时仍保持僵硬状态（这是外用药物输送的理想温度），而具有较低 PTT 的磷脂双分子层则保持弹性状态。弹性双分子层非常灵活，能够轻易地穿过角质细胞，深入皮肤深层，从而实现透皮给药。由PTT低于37°C的磷脂形成的囊泡在口服给药时比由 PTT 较高磷脂形成的囊泡更容易被胃肠道环境中胆盐破坏。

（4）多态性

磷脂分散于水中时，其存在形式会因水合程度和磷脂的类型而异。这些磷脂可以形成二维的层状结构或不同的凝胶相。它们还可以以三维的球形、立方形、六边形或圆柱形结构存在。不同的多晶型形式在药物释放和所形成的纳米组装体的稳定性方面起着重要作用。所形成的结构类型取决于极性头部基团的大小、侧链的饱和程度、磷脂的浓度、温度、离子强度、pH 值、其他分子（如甾醇、油或二价阳离子如钙）的存在情况。

所形成的聚集体类型由临界堆积参数（CPP）来解释。该参数反映了脂质的性质、分子形状以及脂质-水界面所偏好形成的曲率。它是体积与脂肪酸链长度乘以极性头部所占据的表面积之积的比值。（i）溶血磷脂仅包含一个脂肪酸侧链。与单个脂肪酸侧链相比，此类磷脂的极性头部基团覆盖的表面积更大。它们呈现出一种倒置的圆锥形分子形状。当多个倒置圆锥体聚集在一起时，就会形成一个胶束结构。当CPP大于1时，会形成单个倒置胶束或者以六边形结构组织起来的胶束。对于含有像PC、PG、PI和PS这样的头部基团的磷脂而言，头部基团和两个脂肪酸侧链所覆盖的表面积是相等的。分子形状可以被假设为类似圆柱体的形状。许多圆柱体聚集在一起形成双层结构，从而产生层状相或脂质体。当填充参数为1/2 < CPP < 1时，封闭的囊泡更受欢迎，而当CPP = 1时，则形成开放的双层结构。与偏好六边形结构的脂质混合时，至少需要20-50%的双层偏好脂质才能维持双层结构。与PC相比，PE 的头部基团较小。当头部基团覆盖的表面积小于脂肪酸侧链时，分子形状就会变成锥形。这类磷脂会形成球形的正常胶束结构。当1/3 < CPP < 1/2时，更倾向于形成圆柱形/棒状/六边形结构。当CPP < 1/3时，更倾向于形成球形的正常胶束结构。据报道，如果与偏好六边形结构的脂质混合，至少需要 20-50%的双层偏好脂质才能维持双层结构。

图四 磷脂的多态性

（5）形成结构的稳定性

形成的纳米粒子容易发生聚集。无电荷粒子的聚集主要归因于强烈的范德华吸引力。与无电荷粒子相比，带电纳米粒子被认为更稳定。这是由DLVO理论解释的。带电表面会吸引几个抗衡离子壳靠近它。这些双层力是纳米粒子稳定性的原因。分子动力学模拟预测，极性头部具有足够的力来引起双层之间的排斥。尽管在接触时存在两个囊泡融合在一起的可能性。

3. 磷脂自组装的理论和驱动力

当磷脂被添加到水中时，起初这些磷脂会在水-气界面处排列，其极性头部朝向水，而疏水尾部则朝向空气。当磷脂的浓度进一步增加时，界面处不再有空间容纳这些分子，于是它们开始在水相内部移动。当达到临界胶束浓度（平衡状态）时，单个磷脂分子开始以胶束/双层囊泡的形式排列，最终形成这种结构。在临界胶束浓度以下，这些聚集物的浓度接近于零，而在临界胶束浓度以上，随着更多脂质分子的添加，其浓度会线性增加。

各种热力学参数，如焓、熵、热容量和吉布斯自由能，在脂质从气-水界面转移到水相以及形成胶束/囊泡结构的过程中起着至关重要的作用。静电、氢键和范德华力的综合平均效应主要负责磷脂双层结构的形成。存在两种相反的力（极性头部的排斥和脂肪酸侧链的相互作用）。（这些）相互竞争的（脂质体）是由疏水尾部和亲水头部所赋予的特性。疏水效应是由脂肪酸侧链所赋予的，而极性头部则对所形成的膜的稳定性负责。当形成微囊或囊泡时，由于其疏水性，脂肪酸侧链会被屏蔽在外水环境中。处于即将隐藏于水中的疏水尾部之间相互结合。周围的pH值或盐浓度可以显著改变磷脂自组装所涉及的热力学。带负电荷的脂质的临界胶束浓度在存在像氯化钠这样的盐时要低得多。据报道，在5至50℃的范围内，磷脂微囊的形成不受温度的影响。膜的不稳定化会导致各种功能性的后果，如脂质交换、膜分裂和融合。很少有报告揭示温度、水分含量、氧化产物和游离脂肪酸对卵磷脂临界胶束浓度的影响。

高压均质微射流

ZB 20250212