一、超声造影技术的原理

利用超声造影剂，在血液中生成大量小微泡。通过增加超声探头接收到的能量，凭借比较明显的血供差异，超声造影检查能更好地区分病变部位与正常组织，为超声诊断医生提供增强对比图像能从而提高诊断效果。

二、超声造影技术的优势

1、超声成像不仅操作简便、无创、无辐射，还可以连续动态及重复扫描，实时追踪造影剂运动轨迹。通过脏器及周围器官等各种断面的清晰显示，可观察到病灶的整个血流灌注过程。整个过程约5~8分钟左右，常作为实质脏器及含液器官的首选诊断方法。

2、超声造影剂是一种含有直径为几微米的气泡的液体，其共振气体散射声波的功效较固体或液体强上千倍。这显著提高血流显示率，具有低速血流敏感特性。此外，造影剂微泡具备良好的安全性和耐受性。在新一代超声造影剂的微泡含有靶向基修饰的外壳，泡内含有治疗药物层等复杂结构，充分考虑到了设备精确性及个体差异等因素。

3、超声造影剂使用剂量小，无须皮试。主要经肺代谢，无肝肾毒性，安全可靠。

三、超声造影剂的发展历程

第一代超声造影剂微泡内含空气，包膜一般为白蛋白或半乳糖等聚合体。第一代造影剂主要以美国Molecular Biosystems公司生产的Albunex，德国先灵公司生产的Echovist（SHU-454）和Levovist（SHU-508A）为代表。其中，德国先灵（Schering）的Echovist，属于半乳糖空气气乳剂，微气泡平均直径3μm；Levovist则由乳糖和棕榈酸组成，气泡平均直径2～4μm。美国Molecular Biosystems公司生产的Albunex，使用5%白蛋白微泡，微气泡平均直径3～5μm。该一代造影剂往往包膜较厚，其包裹的空气易溶于水并且在血液中的扩散性很快。持续时间短与造影效果较差的原因在很大程度上限制了临床应用。

第二代超声造影剂微泡粒径通常为2～5μm，一般由磷脂或人血白蛋白为外壁，柔软并且包裹高密度、更稳定的惰性气体（不易溶于水或血液）。经外周静脉或腔道注入后，能自由通过肺循环，到达靶器官或组织。代表品种包括Optison（全氟丙烷，人血清白蛋白包裹）、Definity（全氟丙烷，磷脂包裹）、Sonovue（六氟化硫，磷脂包裹）、Sonazoid（全氟丁烷，磷脂包裹）。总体上来说，第二代微气泡稳定时间长，振动及回波特性好，有利于产生较强的谐波信号，可以获取较低噪声的实时谐波图像，内充气体最终随呼吸排出体外。

四、产品分析

意大利Bracco公司开发的注射用六氟化硫微泡（SonoVue），该产品于2001年03月在欧洲上市，2006年12月在中国上市，2014年10月在美国上市。在超声影像中应用注射用六氟化硫微泡可以提高血液或泌尿道内液体的回声，从而提高信噪比，包括超声心动检查、大血管多普勒检查、小血管多普勒检查、泌尿道超声检查（新生儿至18岁以下儿童）。此外，还能超适应症用于妇科等多个部位的超声造影。目前该品种已广泛被指南/专家共识收录。

注射用六氟化硫微泡以聚乙二醇4000（4.1mg/ml）为亲水载体，DSPC（0.038mg/ml）、DPPG-Na（0.038mg/ml）和棕榈酸（0.008mg/ml）作为微泡壳稳定剂，微泡内部填充六氟化硫气体，以冷冻干燥法开发，其中脂质冻干粉为25mg。复溶活化后，磷脂的亲水端深入水性分散介质中，疏水头部朝向气相，棕榈酸镶嵌在磷脂分子间。微泡直径1.5~2.5μm，微泡浓度在2~5X10⁸，手动使用。而GE Healthcare公司开发的Optison（全氟丙烷，人血清白蛋白包裹），微泡直径3.0~4.5μm，微泡浓度在0.8~2.2X10⁹，手动使用。

Lantheus公司开发的八氟丙烷脂质微球注射液（Definity）于2001年07月31获FDA批准上市， 2006年09月20日经欧盟EMA批准上市，商品名为Luminity。处方组成有DPPA（0.045mg/ml），DPPC（0.401mg/ml），MPEG5000-DPPE（0.304mg/ml），甘油（126.2mg/ml），丙二醇（103.5mg/ml），氯化钠（4.87mg/ml），磷酸氢二钠七水合物（2.16mg/ml），磷酸二氢钠一水合物（2.34mg/ml）。微泡直径1.1~3.3μm，微泡浓度在1.2X10¹⁰，机械使用。相比而言，微泡持久，直径小，微泡浓度高，使用操作后液体更加均匀。国内该产品开发权属于华润双鹤药业，按5.1类申报。

五、超声造影剂的国内外市场

全球超声造影剂2021-2023年的销售额统计数据显示，注射用六氟化硫微泡从2021年的1.088亿美元上涨至2023年的1.206亿美元。注射用全氟丁烷微球分别是2021年的0.088亿美元，2022年的0.072亿美元，2023年的0.066亿美元。八氟丙烷脂质微球注射从2021年的0.264亿美元下降至2023年的0.004亿美元。全氟丙烷人血白蛋白微球保持在0.01亿美元左右。

而国内超声造影剂2019-2023年的销售额统计数据表明，注射用六氟化硫微泡于2006年12月在国内上市，从2019年的3.14亿元上涨至2023年的5.22亿元。注射用全氟丁烷微球于2018年7月在国内上市，从2019年的0.004亿元上涨至2023年的0.26亿元。全氟丙烷人血白蛋白微球于2008年1月在国内上市，从2019年的0.19亿元下降至2023年的0.15亿元。

与此同时，注射用六氟化硫微泡在2003年原研国内上市；注射用全氟丁烷微球在2018年原研国内上市。注射用全氟丙烷白蛋白微球/全氟丙烷白蛋白微球注射液分别有1家上市，按生物药获批。另外，北京飞锐达公司的注射用全氟丙烷微泡正在开展3期临床。八氟丙烷脂质微球注射液在2020年原研国内上市，科伦按4类报产被批准。

六、超声造影剂的未来展望

近年开发了靶向造影剂，可以携载药物、基因等治疗性物质，或对微泡进行表面靶向修饰。微泡分子靶向诊断和空化治疗将为超声特异性诊断和靶向治疗提供新的契机。同时，氟烷类造影剂也将有机会在超声造影市场上提升市场份额。这将更大程度地拓展超声造影剂的应用领域！

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