纳米制剂是指利用纳米制备技术将原料药等制成具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成具有纳米尺度的药物制剂。根据纳米粒子的存在形式，纳米药物可分为纳米晶体药物和纳米载体药物，纳米载体药物主要包括纳米脂质体、聚合物纳米胶束和纳米乳剂。传统制剂存在生物利用度较低、生物相容性较差、难以实现缓控释和精确靶向等局限，新型纳米给药系统具有基于纳米结构的尺度效应，在改善难溶性药物溶解度、生物利用度、病灶靶向性、延长药物循环时间和减弱药物脏器毒性等方面有很大潜力。在纳米制剂制备过程中，表面活性剂发挥了重要作用，表面活性剂是一种两亲性分子，包括疏水尾部和亲水头部，在溶液表面定向排列，这使得添加少量表面活性剂即可极大程度降低液体表/界面张力，改变界面活性。表面活性剂广泛应用于脂质体、纳米晶体、乳剂和胶束的制备，其作用示意图见图1。

       20世纪30年代，表面活性剂开始被应用于化学工业领域，随着技术发展逐步延伸并渗透到各个领域。表面活性剂在纳米制剂中具有改善纳米材料生物相容性、靶向性、药物释放特性，增加药物溶解度，提高跨膜通透性和提高药物稳定性等作用。

1 表面活性剂在纳米制剂中应用的发展历程

      表面活性剂最早用于石油工业领域，后来被逐步应用于洗涤剂、化妆品、农药制药等领域。20世纪60年代初期，含有15%棉籽油、4%大豆磷脂和0.3%泊洛沙姆188的营养型脂肪乳(商品名: Lipomul) 在美国上市。1995年美国食品药品管理局批准多柔比星脂质体(商品名: Doxil) 上市，这标志着表面活性剂被首次应用于纳米制剂领域。Doxil 应用了氢化大豆卵磷脂( HSPC) 、氢化大豆磷脂酰胆碱和 N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)－1，2-二硬脂酰基- sn-甘油-3-磷酸乙 醇胺钠盐（mPEG2000-DSPE），增强了制剂的靶向性和包封效果，降低了细胞毒性。2003年我国上市了首个应用表面活性剂的纳米药物制剂两性霉素B脂质体，以胆固醇和二硬脂酰磷脂酰甘油( DSPG-Na) 增加两性霉素B脂质体的载药量和稳定性。

       随着制剂技术的发展，表面活性剂在纳米制剂中的应用越来越广，近30年上市纳米制剂已有上百种，如氨基乙酰丙酸盐酸盐凝胶(商品名: Ameluz) 、拉坦前列素乳剂( 商品名: Xeplros) 、依托咪酯乳剂注射液 (商品名: Etomidate-Lipuro) 、利多卡因和丙胺卡因牙周凝胶( 商品名: Oraqix) 、前列腺E1微乳注射液、硫酸长春新碱脂质体注射液(商品名: Marqibo) 和伊立替康脂 质体注射液等。以纳米乳剂为例，相关表面活性剂的发展历程和一些典型上市药品见图2。

2 表面活性剂作用机制

       表面活性剂在纳米制剂中起载药、增加药物溶解度、促乳化、提高制剂跨膜通透性、提高药物稳定性和生物利用度等作用。纳米制剂中几种常用的表面活性剂结构式见图3。

2.1载体材料

       表面活性剂的两端含有亲/疏水基团，在溶液中达到一定浓度时，其表面张力、增溶能力、浊度和渗透压等物理化学性质会随自身浓度变化发生突变。当表面吸附达到饱和时，表面活性剂分子不能在表面继续富集，疏水基向内聚集形成内核，亲水基向外与水接触形成外壳，组成最简单的胶团即胶束和脂质体，此特性为其作为载体材料奠定了良好的基础。

2.2促乳化

       在油水混合液中剧烈搅拌两相体系会形成细小但不稳定的液珠，此时加入表面活性剂使两相界面和体系吉布斯函数保持不变，保持油水两相乳状液体系稳定。如加入聚山梨酯-20的西洛他唑乳剂较普通药物粉末粒径更小，乳化更均匀，药效进一步提高。

2.3 增溶

       溶液中表面活性剂的两亲性特殊结构使不溶或微溶的有机物进入其中心或夹缝中，进而自组装成胶束，提高包载药物的溶解度。目前胶束制剂大多选用聚乙二醇( PEG)作为亲水性片段，PEG具有高度水合特性，可为胶束提供足够的空间位阻。除PEG外，其他亲水性聚合物应用也较多，如向非洛地平纳米混悬剂中加入泊洛沙姆188增加溶解度。

2.4提高制剂跨膜通透性

       脂质双分子层的特定结构可以形成脂质烷基链流动性低的刚性结构，为脂质双分子层提供正曲率，电荷相反的基团之间通过静电相互作用降低对水的亲和力，并通过空间位阻稳定脂质体在水中的分散。在制剂生产中，以PEG修饰羟基积雪草苷脂质体可以减缓其聚集融合，从而稳定分散，提高制剂跨膜通透性。

2.5 提高稳定性和生物利用度

       加入表面活性剂可防止某些药物氧化和水解，如表面活性剂与维生素A增溶组成胶团可防止维生素A氧化。由于维生素A分子在胶团之内与氧隔绝，其不饱和位置受到保护，在室温下比醋酸维生素A混悬液或维生素A的溶液更稳定。一些聚合物类和磷脂类表面活性剂如聚山梨酯-80、卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 、二硬脂酰磷脂酰胆碱 ( DSPC) 等广泛用于保健药物和生物药，通过降低蛋白在体内循环时血清蛋白对药物的非特异性吸附，进而提高药物生物利用度。

3 表面活性剂的分类及作用

      目前应用于上市纳米制剂中的表面活性剂已有很多种，按结构可以分为纤维素类、天然表面活性剂、合成磷脂( 胆碱类) 、PEG及其衍生物类、其他聚合物类和盐类，这些表面活性剂均已被广泛应用于纳米制剂研发生产，表1列举了不同种类常用表面活性剂。

4 表面活性剂在纳米制剂领域发展的局限性及展望

       随着相关技术的开发和应用，现阶段上市的纳米制剂在缓控释、稳定性、生物相容性、载药量和安全性等方面取得了一定的进步，为相关疾病的治疗提供了强有力的支持。表面活性剂会极大影响制剂的物化性质和稳定性，负载药物和剂型不同所选择的表面活性剂各有差异。目前应用于纳米制剂中的表面活性剂仍然有一定的局限性: ①种类有限，基本延续了最早一批纳米制剂中添加的表面活性剂; ②副作用多，副作用发生概率增大，尽管现在的纳米制剂已经有较好的理化性质和药效，但部分添加了表面活性剂的经口鼻纳米制剂仍然存在一些问题，如用药后改变人体肠道菌群的种类组成，导致肥胖、代谢综合征和增大其他慢性炎症性疾病发病率; ③制备工艺、过程复杂。因此，开发生物相容性较好且对人体无潜在生物毒性的表面活性剂很有必要。

目前研究出的新型表面活性剂: ①氨基甲酸酯类表面活性剂，具有较高的增溶能力、较低的细胞毒性和良好的生物相容性，其独特的双氨基甲酸酯片段结构使脂质体更易透过血脑屏障，大大增加癌细胞对脂质体的摄取，在抗癌药物递送系统中展现出良好的潜力; ②反表面活性剂，其单体自组装可形成具有肽导向的外壳和单层小囊泡内核，这有望成为药物递送载体持续释放极性药物分子的新途径。新型表面活性剂在向多功能性、药物利用高效性、高生物相容性和高安全性 的方向发展，相信随着研究的不断进步，更安全高效的表面活性剂可以被开发出来投入纳米制剂研发中。

微射流高压均质机

                                                                                                                         CHEM241122M